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决定造血干细胞的命运之手

      白血病是一类造血干细胞恶性克隆性**,夺去无数人的生命,骨髓移植是有效疗法之一。2005年,姚明和中国男篮的队友们,就一同为中华骨髓库捐献造血干细胞,并郑重承诺:一旦配型成功,一定捐献骨髓。

      来自骨髓的造血干细胞(HSCs)具有长久自我更新和逐步分化为完全成熟的血细胞谱系的能力。为了增进对这些**的认识,提出有效的**方法,我们需要知道血细胞的确切生成机制。造血干细胞做出生成何种类型细胞的决定,取决于许多不同的内外部因素,近日苏黎世联邦理工学院为这类研究奠定了基石。

                                               

      造血干细胞(HSCs)可以分化为髓系祖细胞(CMPs);而髓系祖细胞(CMPs)可分化为巨核系-红系祖细胞(MEPs)和粒系-单核系祖细胞(GMPs);巨核系-红系祖细胞(MEPs)可继续分化为巨核系祖细胞和红系祖细胞(MegE);粒系-单核系祖细胞(GMPs)可进一步分化为粒细胞单和核巨噬细胞(GM),HSCs→ CMPs→ MEPs/ GMPs→MegE/ GM。

      早期基于抓拍和细胞群整体层面的数据分析发现:MEPs-MegE / GMPs-GM的分化选择由敌对双方GATA1 和PU.1的“胜负”决定。在MEPs 中GATA1高表达而PU.1表达量很低;同样 GMPs中PU.1表达量高而GATA1表达水平很低,因此一直以来都认为细胞系选择是被波动的对抗性转录因子(如GATA1和PU.1) 随机驱动的。不过这其中存在着分辨率低、忽略细胞的异质性,动态上断片性观察的缺陷。

                                                 

      而Schroeder及同事采用时差显微技术(time lapse microscopy),可以随着细胞的分化以前所未有的精度观察活造血干细胞,同时定量两种蛋白GATA1 和PU.1,发现:造血干细胞所做的关于是沿MegE还是沿GM细胞系分化的决定并不取决于在细胞系特异性转录因子PU.1 和GATA1之间的这种随机切换,这一结论向以前关于早期骨髓细胞系选择的模型提出了挑战。
      Schroeder通过knock-in技术创造出同时含有PU.1eYFP和GATA1mCherry基因的小鼠。若基于GATA1 和PU.1的“胜负”决定论,该小鼠会出现畸变的表形或者死亡增加,但是并没有。


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