解析|1454846-35-5|PF-06463922参考用途

常用名

劳拉替尼

英文名

lorlatinib

CAS号

1454846-35-5

分子量

406.413

密度

1.4±0.1 g/cm3

沸点

675.0±55.0 °C at 760 mmHg

分子式

C21H19FN6O2

熔点

无资料

闪点

362.1±31.5 °C

体外研究

Lorlatinib显示出显着的抗ALK细胞活性和大量ALK临床突变，IC50范围为0.2 nM-77 nM [1]。 Lorlatinib在携带SLC34A2-ROS1融合体的HCC78人NSCLC细胞和表达人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1细胞中显着抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡[2]。 Lorlatinib还显示出有效的生长抑制活性，并在携带非突变ALK或突变ALK融合的NSCLC细胞中诱导细胞凋亡[3]。

体内研究

在大鼠中，Lorlatinib显示低血浆清*除率，中等分布容量，合理的半衰期，p-糖蛋白1介导的外排倾向低，生物利用度为100％[1]。在体内，Lorlatinib通过抑制ROS1磷酸化和下游信号分子，以及抑制肿瘤中细胞周期蛋白Cyclin D1，在表达人CD74-ROS1和Fig-ROS1的NIH3T3异种移植模型中显示出细胞减少的抗肿瘤效力[2]。在体内，Lorlatinib还在携带表达EML4-ALK，EML4-ALK-L1196M，EML4-ALK-G1269A，EML4-ALK-G1202R或NPM-ALK的肿瘤异种移植物的小鼠中显示出显着的抗肿瘤活性[3]。

激酶实验

使用杆状病毒表达在内部产生重组人野生型和突变ALK激酶结构域蛋白（氨基酸1093-1411），通过用MgATP自身磷酸化预活化，并使用微流体迁移率变动分析测定激酶活性。该反应含有1.3nM野生型ALK或0.5nM突变ALK（适于在反应1小时后产生15-20％的肽底物磷酸化），3μM5-FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2），5mM MgCl2，和在pH7.1的25mM Hepes中的Km水平的ATP。通过动力学和晶体学研究显示抑制剂具有ATP竞争性。通过将转化率（％）拟合到竞争性抑制方程来计算Ki值。除了使用0.25nM重组人ROS1催化结构域（氨基酸1883-2347）之外，如上文针对ALK所述测定ROS1酶。使用206-激酶组评估激酶抑制剂选择性。