产品物理参数
常用名
LRRK2-IN-1
英文名
CAS号
1234480-84-2
分子量
570.685
密度
1.3±0.1 g/cm3
沸点
787.8±70.0 °C at 760 mmHg
分子式
C31H38N8O3
熔点
无资料
闪点
430.3±35.7 °C
LRRK2-IN-1 是一种有效的，选择性的 LRRK2 抑制剂，作用于 LRRK2 (G2019S) 和 LRRK2 (WT)，IC50 值分别为 6 nM 和 13 nM。
LRRK2-IN-1生物活性
描述 LRRK2-IN-1 是一种有效的，选择性的 LRRK2 抑制剂，作用于 LRRK2 (G2019S) 和 LRRK2 (WT)，IC50 值分别为 6 nM 和 13 nM。 相关类别 信号通路 >> 自噬 >> LRRK2 研究领域 >> 神经** 靶点 IC50: 13 nM (WT), 6 nM (G2019S) 体外研究 野生型和G2019S转导导致TR-FRET信号高2.5倍，LRRK2-IN-1可以剂量依赖性方式抑制，IC50值分别为0.08μM和0.03μM[1]。 LRRK2-IN-1对DCLK2的抑制具有45nM的IC50，并且当在AURKB，CHEK2，MKNK2，MYLK，NUAK1和PLK1的生化测定中评估时，IC50显示大于1μM。确认LRRK2-IN-1抑制MAPK7，EC50为160nM。 LRRK2-IN-1诱导Ser910和Ser935磷酸化的剂量依赖性抑制，伴随14-3-3与野生型LRRK2和稳定转染HEK293细胞的LRRK2 [G2019S]的结合丧失[2]。 LRRK2-IN-1具有中等细胞毒性，HepG2细胞中IC50为49.3μM。 LRRK2-IN-1在存在和不存在S9时分别在15.6和3.9μM时表现出遗传毒性[3]。 LRRK2-IN-1抑制增殖，迁移和诱导细胞死亡，具有HCT116和AsPC-1细胞凋亡的标志[4]。 体内研究 LRRK2-IN-1（100 mg / kg，ip）诱导小鼠肾脏中LRRK2的去磷酸化[2]。瘤周注射LRRK2-IN-1（100mg / kg）导致肿瘤体积和AsPC-1肿瘤异种移植物重量的显着降低[4]。 激酶实验 活化GST-LRRK2（1326-2527），GST-LRRK2 [G2019S]（1326-2527），GST-LRRK2 [A2016T]（1326-2527）和GST-LRRK2 [A2016T + G2019S]（1326-2527）酶被纯化在瞬时转染合适的cDNA构建体后36小时，用来自HEK293细胞裂解物的谷胱甘肽琼脂糖凝胶。一式两份进行肽激酶测定，在50mM Tris / HCl，pH 7.5,0.1mM的50mM Tris / HCl中，含有0.5μgLRRK2激酶（纯度约10％，终浓度为8 nM）的总体积为40μL。 EGTA，10mM MgCl2,20μMN含，0.1μM[γ-32P] ATP（500cpm / pmol）和指定浓度的抑制剂溶解在DMSO中。在30℃温育15分钟后，通过将35μL反应混合物点在P81磷酸纤维素纸上并浸入50mM磷酸中终止反应。广泛洗涤样品，通过切伦科夫计数定量[γ-32P] ATP向Nictide中的掺入。使用GraphPad Prism使用非线性回归分析计算IC 50值。 细胞实验 将细胞（每孔104个细胞）一式三份接种到96孔组织培养板中。在存在LRRK2-IN-1的情况下，用DMSO作为载体，在0,0.31,0.63,1,2和5,10和20μM下培养细胞。处理后48小时，向每个孔中加入10μLTACSMTT试剂，并将细胞在37℃温育直至细胞中可见深色结晶沉淀。然后将100μL在DMSO中的266mM NH 4 OH加入孔中并以低速放置在平板振荡器上1分钟。摇动后，将平板在光照下孵育10分钟，并使用酶标仪读取每个孔的OD550。将结果平均并计算为DMSO（媒介物）对照的百分比+/-平均值的标准误差。 动物实验 将LRRK2-IN-1溶解于Captisol中，并通过腹膜内注射给予野生型雄性C57BL / 6小鼠，剂量为100mg / kg。对照小鼠注射等体积的Captisol。在1小时和2小时的时间点，通过颈椎脱位对小鼠进行熄灭，并快速解剖肾脏和脑组织并在液氮中快速冷冻。 参考文献 [1]. Hermanson SB, et al. Screening for Novel LRRK2 Inhibitors Using a High-Throughput TR-FRET Cellular Assay for LRRK2 Ser935 Phosphorylation.PLoS One. 2012;7(8):e43580. Epub 2012 Aug 28. [2]. Deng, Xianming., et al. Characterization of a selective inhibitor of the Parkinson's disease kinase LRRK2. Nature Chemical Biology (2011), 7(4), 203-205. [3]. Koshibu K, et al. Alternative to LRRK2-IN-1 for Pharmacological Studies of Parkinson's Disease. Pharmacology. 2015;96(5-6):240-7. [4]. Weygant N, et al. Small molecule kinase inhibitor LRRK2-IN-1 demonstrates potent activity against colorectal and pancreatic cancer through inhibition of doublecortin-like kinase 1. Mol Cancer. 2014 May 6;13:103. LRRK2-IN-1物理化学性质
IC50: 13 nM (WT), 6 nM (G2019S)
[1]. Hermanson SB, et al. Screening for Novel LRRK2 Inhibitors Using a High-Throughput TR-FRET Cellular Assay for LRRK2 Ser935 Phosphorylation.PLoS One. 2012;7(8):e43580. Epub 2012 Aug 28.
[2]. Deng, Xianming., et al. Characterization of a selective inhibitor of the Parkinson's disease kinase LRRK2. Nature Chemical Biology (2011), 7(4), 203-205.
[3]. Koshibu K, et al. Alternative to LRRK2-IN-1 for Pharmacological Studies of Parkinson's Disease. Pharmacology. 2015;96(5-6):240-7.
[4]. Weygant N, et al. Small molecule kinase inhibitor LRRK2-IN-1 demonstrates potent activity against colorectal and pancreatic cancer through inhibition of doublecortin-like kinase 1. Mol Cancer. 2014 May 6;13:103.
密度 1.3±0.1 g/cm3 沸点 787.8±70.0 °C at 760 mmHg 分子式 C31H38N8O3 分子量 570.685 闪点 430.3±35.7 °C 精*确质量 570.306702 PSA 100.76000 LogP 0.36 蒸汽压 0.0±2.7 mmHg at 25°C 折射率 1.641 LRRK2-IN-1英文别名 6H-Pyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one, 5,11-dihydro-2-[[2-methoxy-4-[[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]carbonyl]phenyl]amino]-5,11-dimethyl- LRRK2-IN-1 2-[(2-Methoxy-4-{[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]carbonyl}phenyl)amino]-5,11-dimethyl-5,11-dihydro-6H-pyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one 2-((2-Methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl)phenyl)amino)-5,11-dimethyl-5H-benzo[e]pyrimido[5,4-b][1,4]diazepin-6(11H)-one
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