描述

AMG-458 是有效的、选择性的、具有口服活性的 c-Met 抑制剂，其对人和小鼠的 Ki 值分别为 1.2 nM 和 2.0 nM。

相关类别

研究领域 >> 癌症

信号通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> c-Met的/HGFR

靶点

human c-Met:1.2 nM (Ki)

mouse c-Met:2.0 nM (Ki)

V1092I:1.1 nM (Ki)

D1228H:2.2 nM (Ki)

M1250T:4.1 nM (Ki)

H1094R:0.5 nM (Ki)

Y1230H:4.5 nM (Ki)

VEGDR2:4100 nM (Ki)

体内研究

在NIH3T3/TPR-Met和U-87mg异种移植模型中，AMG-458（口服，30mg/kg，100mg/kg）显著抑制肿瘤生长，对体重无不佳影响[1]。动物模型：NIH-3T3/TPR-Met模型和U-87mg人胶质母细胞瘤异种移植模型[1]。剂量：10、30、100 mg/kg。给药：口服q.d.或b.i.d.结果：NIH-3T3/TPR-Met模型的ED50为∼12mg/kg，ED90为∼34mg/kg。在U-87mg人胶质母细胞瘤异种移植模型中，ED50为16mg/kg，ED90为59mg/kg。每日一次30和100毫克/千克和每天一次30毫克/千克可显著抑制肿瘤生长，对体重无不佳影响。动物模型：Balb/c小鼠和SD大鼠[1]。剂量：1mg/kg（药代动力学分析）。给药：静脉给药：1mg/kg（20%卡托尔，用甲磺酸调节pH至3.5）。结果：小鼠和大鼠的CL（（L/h）/kg分别为0.16和0.73，Vss（L/kg）为0.31和0.62，t1/2（h）分别为1.3和1.0。

参考文献

[1]. Longbin Liu, et al. Discovery of a potent, selective, and orally bioavailable c-Met inhibitor: 1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-N-(5-(7-methoxyquinolin-4-yloxy)pyridin-2-yl)-5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxamide (AMG 458). J Med Chem. 2008 Jul 10;51(13):3688-91.

1-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-N-{5-[(7-methoxy-4-quinolinyl)oxy]-2-pyridinyl}-5-methyl-3-oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrazole-4-carboxamide

cc-602

AMG458

AMG-458,AMG458

Substituted Pyrazolone,17

UNII-4535RW5Y3A